湖北南京脂質(zhì)體載藥

非病毒載體通常具有比病毒載體更低的轉(zhuǎn)染效率，但由于它們被認(rèn)為要安全得多，因此已被***研究。納米顆粒遞送系統(tǒng)，其中陽離子脂質(zhì)納米顆粒通過核酸的負(fù)磷酸基團(tuán)裝載，是一類主要的非病毒載體，顯示出高生產(chǎn)力和裝載效率。用于攜帶核酸的納米顆粒系統(tǒng)在整體上可分為基于脂質(zhì)或聚合物的納米顆粒，在與核酸相互作用后，每種納米顆粒都被稱為“脂質(zhì)復(fù)合物”或“多聚體”。這些復(fù)合物的細(xì)胞遞送被認(rèn)為是通過內(nèi)吞作用發(fā)生的，然后內(nèi)體逃逸到細(xì)胞質(zhì)中。陽離子脂質(zhì)體作為核酸的一種傳遞系統(tǒng)，具有一定的優(yōu)勢。首先，陽離子脂質(zhì)體在體內(nèi)給藥后是可生物降解的。內(nèi)源性酶的存在可以分解脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分。脂質(zhì)體在各種納米載體之間****的生物相容性導(dǎo)致在體內(nèi)研究中使用陽離子脂質(zhì)體遞送各種sirna。脂質(zhì)組成依賴性的表面電荷密度調(diào)節(jié)可以控制與帶負(fù)電的核酸的相互作用力。聚乙二醇化脂質(zhì)或功能性脂質(zhì)的包含可以使脂質(zhì)體的多種表面修飾成為可能。此外，在陽離子脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中包含親脂性化學(xué)藥物可以提供***藥物和***性核酸的共遞送。鑒于陽離子脂質(zhì)體的優(yōu)勢，人們已經(jīng)研究了陽離子脂質(zhì)體用于遞送各種核酸，如質(zhì)粒DNA、反義寡核苷酸和siRNA。LNP載體是核酸類藥物的成功載體之一。湖北南京脂質(zhì)體載藥

脂質(zhì)體核酸疫苗的穩(wěn)定性和儲存性脂質(zhì)納米顆粒-mrna制劑的儲存條件是其臨床轉(zhuǎn)化的重要考慮因素，因?yàn)閮Υ?水、冷凍和凍干儲存)和冷凍保護(hù)劑(蔗糖、海藻糖或甘露醇)的類型會影響脂質(zhì)納米顆粒-mrna制劑的長期穩(wěn)定性168。例如，將5%(w/v)的蔗糖或海藻糖添加到脂質(zhì)納米顆粒-mRNA配方中，儲存在液氮中，可以維持mRNA在體內(nèi)至少3個(gè)月的遞送效率168。值得注意的是，授權(quán)的COVID-19mRNA疫苗都是在蔗糖存在的冷凍條件下儲存17。mRNA-1273保存在-15°C至-20°C，解凍后直接注射17，而BNT162b2保存在-60°C至-80°C，注射前需要解凍和生理鹽水稀釋17。**近，根據(jù)新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，歐洲藥品管理局(EMA)已批準(zhǔn)BNT162b2在-15°C至-25°C下儲存2周。盡管冷鏈運(yùn)輸可以維持疫苗活性，但不需要冷藏或冷凍儲存的脂質(zhì)納米顆粒-mrna制劑的開發(fā)不僅可以降低生產(chǎn)和運(yùn)輸成本，還可以加快疫苗接種過程。因此，研究影響脂質(zhì)納米顆粒-mrna配方長期儲存的因素是很重要的。肝臟靶向脂質(zhì)體載藥化合物遞送核酸的脂質(zhì)體中的脂質(zhì)成分有陽離子脂質(zhì)、助脂、膽固醇結(jié)合DSPE-PGE2000等。

固體脂質(zhì)納米顆粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體雖然脂質(zhì)體作為藥物載體是有用的，但它們需要使用有機(jī)溶劑的復(fù)雜生產(chǎn)方法，在包裹藥物方面表現(xiàn)出低效率，并且難以大規(guī)模執(zhí)行。固體脂質(zhì)納米顆粒(SLN)和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體(NLC)的開發(fā)是為了解決這些缺點(diǎn)。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體由液晶脂質(zhì)雙層組成，而SLN由固體脂質(zhì)組成，和NLC由固體和液晶脂質(zhì)混合物組成。SLN和NLC的粒徑在40~1000nm之間。SLN和NLC表現(xiàn)出增強(qiáng)的物理穩(wěn)定性，解決了脂質(zhì)體基礎(chǔ)配方的主要限制之一。SLN和NLC還具有更高的裝載能力和更高的生物利用度，不需要使用有機(jī)溶劑就可以大規(guī)模生產(chǎn)，并且比其他LNPs更穩(wěn)定。此外，分子在固體狀態(tài)下遷移率的降低使得SLN和NLC能夠更精確地控制其藥物有效載荷的釋放。然而，在長期儲存中，SLN的結(jié)晶可以將摻入的藥物排出到周圍介質(zhì)中

脂質(zhì)體的相變溫度雙層膜的相變溫度是脂質(zhì)體產(chǎn)?、儲存過程中的穩(wěn)定性和體內(nèi)藥物釋放的關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)于相變的?量研究已經(jīng)完成。?合脂質(zhì)雙分?層表現(xiàn)出三種層狀形式:晶體相(LC)、固體凝膠相(Lβ)和液晶相(Lα)。在?層凝膠相中，?；渻?yōu)先排列成全反式構(gòu)象，橫向擴(kuò)散?常緩慢。在Tc的轉(zhuǎn)變溫度下冷卻，?層由凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)長C相。LC?稱亞凝膠相;烴鏈呈完全延伸的全反式構(gòu)象，極性頭基相對不動。在從凝膠相過渡到LC之間，可能會發(fā)?亞穩(wěn)前體SGII相(也稱為亞亞凝膠)或LR1相。將溫度加熱到Tm(熔融轉(zhuǎn)變溫度)以上，膜由有序態(tài)(凝膠態(tài))轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬?序態(tài)(Lα)，烴鏈呈現(xiàn)快速的反式間扭式波動，導(dǎo)致膜的通透性增加，藥物分?很容易穿過膜。通常，需要??理溫度(37℃)更?的Tm。這樣藥物分?穿過膜凝膠狀態(tài)的速度仍然很慢，可以更好地防?體內(nèi)脂質(zhì)體的爆裂釋放和藥物泄漏，以降低全?性毒性的?險(xiǎn)。脂質(zhì)體配方中各脂類的毒性的研究。

兩者都含有一種可電離的脂質(zhì)，在低pH值下帶正電荷(使RNA絡(luò)合)，在生理pH值下為中性(減少潛在的毒性作用并促進(jìn)有效載荷釋放)。它們還含有聚乙二醇化脂質(zhì)，以減少血清蛋白的抗體結(jié)合(調(diào)理)和吞噬細(xì)胞的***，從而延長體循環(huán)。輝瑞公司的陽離子脂質(zhì):peg脂質(zhì):膽固醇:DSPC的摩爾比為(43:1.6:47:9.4)，莫當(dāng)納疫苗的摩爾比為(50:1.5:38.5:10)。這些納米顆粒直徑為80 - 100納米，每個(gè)脂質(zhì)納米顆粒含有大約100個(gè)mRNA分子。ALC-0315(輝瑞)和SM-102 (Moderna)這兩種脂質(zhì)都是叔胺，在低ph下質(zhì)子化(因此帶正電荷)。它們的碳?xì)滏溚ㄟ^可生物降解的酯基連接，在mRNA傳遞后能夠安全***。mRNA疫苗中使用的陽離子脂質(zhì)含有支鏈烴鏈，這優(yōu)化了非層狀相的形成和mRNA的遞送效率。peg -脂質(zhì)均為PEG-2000偶聯(lián)物。LNPs是在低pH (pH 4.0)條件下制備的，在這種條件下，可電離的脂質(zhì)帶正電，因此它很容易與mRNA形成復(fù)合物。微流控裝置用于將水中含有mRNA的流與乙醇中含有脂質(zhì)混合物的流混合。當(dāng)快速混合時(shí)，這兩種流的成分形成納米顆粒，捕獲帶負(fù)電荷的mRNA。中性脂也經(jīng)常被用作陽離子脂質(zhì)體的助手，DOPE在胞吞作用后參與內(nèi)體逃逸。肝臟靶向脂質(zhì)體載藥化合物

脂質(zhì)體核酸疫苗的穩(wěn)定性和儲存條件。湖北南京脂質(zhì)體載藥

脂質(zhì)體的載藥率脂質(zhì)體的載藥率是指單位質(zhì)量的脂質(zhì)體所能承載的藥物量。它是評估脂質(zhì)體藥物傳遞效果的重要指標(biāo)之一，通常通過藥物在脂質(zhì)體中的含量或釋放速率來表征。脂質(zhì)體的載藥率受多種因素影響，包括脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)、制備方法以及藥物本身的性質(zhì)。以下是影響脂質(zhì)體載藥率的一些關(guān)鍵因素：1.脂質(zhì)體組成：脂質(zhì)體的組成對其載藥率有重要影響。磷脂質(zhì)的類型和含量、膽固醇的含量、表面活性劑的種類等都會影響脂質(zhì)體的藥物承載能力。2.藥物的性質(zhì)：藥物的溶解度、分配系數(shù)、分子大小等性質(zhì)會影響其在脂質(zhì)體中的溶解和擴(kuò)散，進(jìn)而影響載藥率。3.載***法：載***法的選擇會影響到藥物與脂質(zhì)體之間的相互作用和藥物的分布。常見的載***法包括共混法、溶劑溶解法、膜溶解法等。湖北南京脂質(zhì)體載藥